La sindrome di Worster-Drought - Polimicrogiria perisilviana bilaterale
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La sindrome di Worster-Drought - Polimicrogiria perisilviana bilaterale (Seconda parte)
Problemi nosografici
Dalle prime comunicazioni di Worster-Drought, si dovrà attendere vari anni per avere una review dedicata alla sindrome, pubblicata da Clark e Colleghi (2000).
Quindi, se partiamo dall’alto numero di casi esaminati nel primo studio di Worster-Drought, 82, dobbiamo chiederci come mai una sindrome rara, ma assolutamente non inconsistente a livello numerico, non abbia avuto maggior spazio nella letteratura clinica.
Probabilmente le diagnosi non sempre hanno tenuto conto della specificità del problema, riducendolo ad un “disturbo del linguaggio”, o a una sindrome epilettiforme, e oscillando tra un approccio alternativamente minimalista o massimalista, che non è mai riuscito ad interessarsi a casi “medi”, relegando questi ultimi nel primo gruppi dei disturbi evolutivi del linguaggio, dove però, a causa della particolarità del disturbo, che presenta chiari segni neurologici primitivi, non sarebbero dovuti stare.
Il lavoro di Clark e Colleghi, dell’equipe del Dr. Neville, passa in rassegna 47 casi affetti da WDS.
Interessante notare come nella bibliografia del lavoro siano citati solo 5 articoli che hanno nel titolo il termine WDS, di cui due dello stesso Dr. Worster-Drought e due di Neville.
Nella review troviamo che i soggetti presentano problemi bulbari (80%), comprese complicanze di natura bulbare, come problemi di masticazione, salivazione, riflusso gastro-esofageo e forme di infezione a questo connesse.
Molti bambini del campione hanno disturbi addizionali: il 91% presenta lievi segni piramidali, l’81% ha difficoltà di apprendimento, il 41% problemi neuropsichiatrici e il 28% epilessia.
Nonostante il fatto che più della metà del campione abbia avuto rilevanti problemi medici già dal primo anno di vita, l’età media della diagnosi è di 6 anni.
6 bambini hanno una storia familiare di WDS e il 32% mostra dei risultati di neuroimaging anormali, di cui 5 con polimicrogiria perisilviana bilaterale.
L’equipe che ha seguito i bambini WDS afferma che, nella loro esperienza, la sindrome non è rarissima, è relativamente facile da diagnosticare e raccomanda di non sottovalutare il management di un disturbo polimorfico che, essendo complesso, richiede un approccio multidisciplinare e un team di specialisti.
All’origine della WDS c’è un deficit della migrazione neuronale che è causa di vari disturbi neurologici, per cui le nuove scoperte tecnologiche, allargando il campo di indagine, hanno indotto molti ricercatori a tentare una razionalizzazione nosografica non sempre facile.
Clark e Colleghi sottolineano che, nella sua forma congenita, la WDS può essere caratterizzata da difficoltà respiratorie e di suzione, problemi con la chiusura delle labbra, motilità della lingua, e nell’ingoiare il cibo.
La maggior parte dei soggetti affetti presenta ritardo nel linguaggio, con evidente differenza tra capacità recettive (spesso alte) ed espressive (povere).
In molti soggetti si nota una salivazione persistente. Molti bambini affetti dalla sindrome, però, mostrano graduali miglioramenti delle complicanze bulbari e dell’articolazione del linguaggio, arrivando a produrre frasi comprensibili anche per persone che non li frequentano abitualmente.
La disprassia, dunque, è la caratteristica che condividono molti soggetti affetti da WDS. Per disprassia normalmente si intende la difficoltà rispetto a movimenti complessi e motor planning, debolezza muscolare, mancanza di coordinazione, perdita sensoriale e disturbo della comprensione.
La disprassia oro-motoria causa disturbi dell’articolazione, fonazione, respirazione e risonanza, rendendo lo speech dei soggetti affetti non fluente e inintelligibile.
La disprassia evolutiva fa riferimento a difficoltà di performances motorie che si presentano inferiori a quelle comunemente attese, dato il livello di sviluppo temporale e cognitivo del bambino.
I pattern del linguaggio del bambino disprassico possono essere caratterizzati da bizzarre omissioni e sostituzioni. In questi bambini il linguaggio è la principale modalità bulbare affetta.
Dal punto di vista cognitivo, il campione analizzato presentava il 19% di soggetti con intelligenza nella media, il 49% con moderate difficoltà di apprendimento (QI tra i 50 e i 70), e il 32% con gravi difficoltà di apprendimento (QI < 50).
Il 28% del campione è affetto da epilessia.
Le neuroimmagini di 37 soggetti del campione (5 analizzati con CT, 8 con CT e MRI e 24 con MRI) mostrano i seguenti risultati: atrofie, PMG perisilviana bilaterale (5 soggetti), eterotopia sub-ependimale, agenesi del corpo calloso.
Se la WDS non è stata molto citata in letteratura è perché, a partire da un lavoro di Kuzniecky e Colleghi (1993), l’attenzione degli studiosi è stata catturata da una nuova tipologia neurologica, la sindrome perisilviana congenita bilaterale (CBPS), che si presenta come una forma particolarmente grave di WDS.
Kuzniecky et al. hanno analizzato 31 pazienti affetti da epilessia infantile: il 100% del campione mostrava movimenti anormali della lingua, il 97% disartria, il 71% scialorrea, sempre il 71% mostrava segni piramidali.
Una percentuale notevole, l’87%, era affetto da epilessia e sempre un’alta percentuale, l’85%, mostrava ritardo mentale. Rimarcare la consistente presenza di epilessia e ritardo mentale nel campione di Kuzniecky e Colleghi è importante, visto che l’ epilessia è praticamente assente sia nel primo campione di soggetti analizzato da Worster-Drought (1956) che nel secondo (1974), mentre il ritardo mentale è presente, ma in percentuale assolutamente meno significativa: il campione del ’56 era per il 73% normalmente dotato a livello cognitivo, mentre il campione del ’74 lo era per il 61%.
Queste differenze, unite alla presenza della polimicrogiria perisilviana bilaterale, riscontrata in tutti i pazienti, hanno permesso all’equipe di riconoscere una nuova costellazione sindromica rispetto a quella evidenziata da Worster-Drought: la paralisi bilaterale perisilviana congenita, appunto, che si caratterizzerebbe per presenza di paralisi soprabulbare, deficit cognitivi, polimicrogiria perisilviana bilaterale e, nella maggioranza dei casi, epilessia.
A leggere meglio il paper, però, si scopre che le lesioni causate dalla polimicrogiria non sono assolutamente omogenee, in quanto l’MRI mostra una certa variabilità nell’estensione delle anomalie, dal coinvolgimento della sola zona opercolare, fino al danneggiamento delle zone parietali e temporali superiori.
Nell’articolo sono descritte anche le analisi post-mortem di due cervelli di pazienti epilettici. Ad un primo esame generale gli autori hanno rilevato un’asimmetria della zona opercolare in un ritrovato, e un’ipoplasia opercolare bilaterale simmetrica, tale da lasciare scoperta l’insula, in un altro.
Sezioni istologiche hanno rivelato una polimicrogiria del quarto strato corticale nelle regioni opercolari e insulari, fino a coinvolgere il frontale inferiore e le regioni parietali.
La corteccia polimicrogirica si intersecava disordinatamente con la normale corteccia a sei strati.
Nella discussione gli autori affermano che la compresenza di sintomi, quali ritardo dello sviluppo, deficit cognitivi, sintomi soprabulbari, segni piramidali, epilessia, e polimicrogiria perisilviane bilaterale suggeriscono un’entità clinica congenita omogenea.
Gli autori convengono col fatto che gli stessi sintomi erano stati descritti nella forma acquisita da Foix, Chavany e Marie e in quella congenita da Worster-Drought, fanno però notare che le caratteristiche comuni dei propri pazienti (epilessia e ritardo mentale) non erano riportate, mentre la malformazione strutturale a quei tempi non poteva essere indagata in vivo.
Il tentativo di distinguere radicalmente WDS e CBPS sulla base di ritardo mentale, epilessia e indagini strumentali, potrebbe essere problematico: infatti, da questo punto di vista, il problema è semplicemente di quantità della lesione e di zone coinvolte, non di qualità.
I pazienti di Kuznieky e Colleghi erano particolarmente gravi, tanto è vero che 6 di loro hanno dovuto subire una callosotomia a causa della propria epilessia farmaco-resistente. Questo giustificherebbe anche l’alta incidenza di ritardo mentale nel campione.
Inoltre l’equipe di Guerrini, Andersen e Kuznieky si occupa principalmente di epilessie associate a malformazione corticale congenita, per cui risulta coerente che il campione analizzato fosse composto da pazienti epilettici.
Rimane il problema della classificazione dei 4 pazienti che non presentavano epilessia, pur mostrando tutti gli altri segni neurologici tipici: in che modo classificarli, visto che non riscontrano i criteri “differenziali” indicati da Kuzniecky e Colleghi?
Classificarli come WDS potrebbe non essere una risoluzione, in quanto in questo caso avremmo pur sempre la presenza di ritardo mentale, che dovrebbe fungere anch’esso, come l’epilessia, da criterio differenziale tra WDS e CBPS.
Di questo passo, però, lo spettro delle sindromi da malformazione congenita della corteccia cerebrale dovuta a deficit della migrazione neurale di tipo polimicrogirico rischierebbe di diventare veramente infinito.
In effetti, alla luce degli interessanti studi fin qui analizzati, è sulle similitudini che bisogna lavorare più che su criteri differenziali che attengono solo all’estensione di una lesione che ha origine comune. La soluzione di questo problema starebbe nell’indicare le due sindromi come un continuum che ha la sua ragion d’essere nella maggiore o minore estensione della polimicrogiria perisilviana.
Nonostante i tentativi di sistematizzazione nosografica, dalle prime osservazioni, fino ai giorni nostri, WDS e CBPS sono state spesso confuse, utilizzate come sinonimi o contrapposte, fino al momento in cui si è sentita l’esigenza di un chiarimento da parte di coloro che si stavano occupando di queste sindromi.
Nevo et al. (2001), hanno sottoposto a risonanza magnetica una bambina di 5 anni con ritardo del linguaggio espressivo e verbale, severa disartria e difficoltà nel protrudere e muovere la lingua lateralmente, mancanza di coordinazione della masticazione, scialorrea e riflesso della mandibola aumentato.
Le indagini strumentali (MRI) rivelano polimicrogiria bilaterale frontale e perisilviana: la scissura silviana, a livello bilaterale, si prolunga in maniera anormale verso l’alto, circondata da una spessa corteccia cerebrale.
Solchi anomali e corteccia spessa sono anche presenti a livello bilaterale nel giro frontale mediano e inferiore, più prominenti a sinistra.
Secondo Nevo et al., questa paziente dimostra che la distinzione tra paresi congenita soprabulbare pura (WDS) e la sindrome opercolare, che è classificata in un diverso quadro neurologico, non è chiara.
Sottolineando affinità e differenze, Nevo e collaboratori fanno presente che l’esatta localizzazione delle lesioni che dovrebbero caratterizzare il fenotipo della paralisi soprabulbare congenita non è stata ancora definita, ma che sicuramente è da ampliare l’indicazione di Worster-Drought, il quale parlava di coinvolgimento dei nuclei del X e XII nervo cranico come conseguenza di un danno del primo motoneurone. Infatti i muscoli orbicolari della bocca sono innervati dal VII nervo cranico, e anche la presenza di ulteriori segni neurologici fa pensare che la lesione non possa essere così specifica.
Studi clinici hanno dimostrato che rilievi MRI di malformazioni cerebrali, come la PMG, sono associati con significativi disturbi neurologici, come il ritardo mentale, emiparesi o tetraparesi spastica, e disordini del linguaggio.
Bambini con coinvolgimento delle aree perisilviane hanno una fonazione caratteristica e disordini del linguaggio associati con ritardo motorio e spesso anche paresi spastica, mentre bambini con PMG frontale bilaterale normalmente presentano tetraparesi e ritardo mentale.
L’epilessia è comune in entrambe le forme, ma non è una caratteristica costante.
Per quanto riguarda la paziente di Nevo e colleghi, il presentarsi di crisi epilettiche all’età di 6 anni ha fatto sì che questo caso si presentasse come un livello intermedio tra la paralisi soprabulbare congenita e la CBPS, e gli esami strumentali, che evidenziano il coinvolgimento delle aree perisilviane, lasciano pensare che la patologia sottesa alle due sindromi sia piuttosto similare.
Per questa ragione Nevo e colleghi concludono, in linea con quanto afferma Barkovich (1999), secondo il quale i deficit neurologici sono correlati all’ampiezza e alla localizzazione della lesione causata dalla PMG, che un coinvolgimento medio delle aree perisilviane in questi bambini può essere associata alla lievità delle anomalie neurologiche associate.
Rispetto a questi disturbi, infatti, nuovi studi dimostrano che malformazioni corticali e, in particolare, la PMG, sono spesso presenti, al punto da poter affermare che la mancanza di prove anatomiche di un disturbo clinicamente osservato debba essere imputata a malformazioni di lieve entità che le moderne tecniche di indagine non sono ancora in grado di rilevare.
Il problema nosografico posto da Nevo e colleghi è stato ripreso e accettato dall’equipe di Neville.
In una breve comunicazione apparsa su Pediatric Neurology (2001), Neville e colleghi sottolineano l’opportunità delle affermazioni di Nevo et al. circa la necessità di arrivare a una definizione comune tra WDS e CBPS, viste come parti di un continuum.
Gli autori sottolineano come sia interessante che una condizione possa essere vista a partire da due diversi punti di vista, uno che indaga le paralisi cerebrali e uno che studia le epilessie infantili e che ad un certo momento ci si accorga di stare guardando alle stesse condizioni.
Nell’intervento di Neville et al. si dice chiaramente che queste condizioni devono essere ulteriormente chiarite, ma si reputano opportune le indicazioni di Nevo e colleghi che portano verso una semplificazione delle definizioni.
Sempre in tema di chiarificazione nosografica, in un articolo di Gordon (2002), si sottolineano le similitudini tra WDS e CBPS.
Secondo Gordon se una differenza c’è tra le due sindromi, questa risiede soprattutto nel grado della lesione; infatti, dato che esse mostrano caratteristiche simili cliniche e di EEG, deve essere presente un pathway comune.
Sicuramente si può evidenziare come la WDS leda soprattutto l’articolazione del linguaggio, mentre la “sindrome opercolare” si associa ad anomalie neurologiche ulteriori.
L’esatta localizzazione delle lesioni, in queste sindromi, è incerta, ma se pensiamo che attengono ad un deficit della migrazione neuronale, queste non possono che variare da soggetto a soggetto, mantenendo in ogni caso un overlap comune, con segni propri ad entrambe. Ammessa questa commistione di segni che intercorrono tra queste sindromi, Gordon suggerisce che un allargamento della definizione di paralisi soprabulbare congenita anche ai casi di CBPS sarebbe forse eccessivo e non aiuterebbe i clinici ad effettuare diagnosi, prognosi e riabilitazioni in maniera mirata. In effetti più sono precisi i criteri di una sindrome, più è valutabile la sua identità, con i benefici del caso che ne otterrebbero i pazienti.
Suresh e Deepa (2004) analizzano 9 pazienti tra i 2 e i 20 anni, che presentano un complesso di sintomi comuni che vanno dal ritardo nell’acquisizione del linguaggio, disartria/anartria, disfagia, scialorrea, aprassia oro-bucco-faringeo-linguale, difficoltà di apprendimento ed epilessia.
Per tutti i soggetti, nonostante il fatto che i segni fossero congeniti, la diagnosi è stata rilasciata solo nella tarda infanzia o addirittura in fase adolescenziale, dimostrando come manchi una vera e propria consapevolezza rispetto a questi complessi sindromici.
Solo un paziente mostra significative compromissioni motorie, associate con altre anomalie congenite dello sviluppo.
Anche per i pazienti più avanti negli anni (18-20 anni), lo sviluppo del linguaggio parlato e della comunicazione, generalmente intesa, non era appropriato all’età cronologica.
L’EEG era anomalo solo nei pazienti epilettici, mentre l’MRI mostrava lesioni specifiche in 6 pazienti.
Nelle regioni silviane anteriori o posteriori le lesioni si presentavano come simmetriche, coinvolgendo anche talamo e gangli della base.
Le correlazioni cliniche tra sintomi o segni e lesioni strutturali rilevate con l’MRI non erano significative in termini di estensione o localizzazione delle lesioni.
Epilessia e ritardo nello sviluppo motorio erano invece associati con specifiche lesioni.
Secondo Sures e Deepa il complesso clinico che caratterizza i pazienti può essere distinto in tre diverse condizioni: CBPS, WDS e AOS (sindrome opercolare anteriore).
Gli autori sottolineano che anche se queste tre situazioni cliniche hanno profili o sintomatologie simili, eziologia, insorgenza e corso clinico sono differenti, per cui è piuttosto semplice effettuare una diagnosi differenziale.
La paralisi soprabulbare congenita può derivare da differenti siti lesionali, con diverse eziopatogenesi.
L’eziologia, nel caso del campione preso in esame, include un’anormale migrazione neuronale, presente nella classica CBPS, insulti ischemici che coinvolgono la regione opercolare, lesioni simmetriche nella regione dei gangli della base, lesioni che non vengono rilevate all’MRI e atrofia corticale.
Quindi questi pazienti potrebbero essere raggruppati in quattro gruppi specifici a seconda della natura eziologica del complesso sindromico:
Per quanto riguarda il primo gruppo (CBPS), Sures e Deepa ritengono che sia una entità clinica ben definita, caratterizzata da aprassia oro-facio-bucco-linguale ed epilessia.
Il secondo gruppo è caratterizzato da un inizio simmetrico della lesione vascolare, in identici territori vascolari dei due emisferi.
L’esatta eziologia che causa questo tipo di lesione non è sempre chiara e i pazienti, spesso diagnosticati in età adulta, mostrano ritardo motorio e del linguaggio, grave disartria, disturbi dell’apprendimento, epilessia spesso intrattabile, con andamento simile a quella dei bambini CBPS.
Il terzo gruppo ha lesioni bilaterali dei gangli della base, che spiegherebbero la distonia secondaria, rilevabile anche all’MRI.
Il quarto gruppo comprende bambini con caratteristiche di diplegia spastica, che mostrano disartria, ritardo nell’acquisizione del linguaggio e aprassia oro-facciale.
I casi inclusi nel quarto gruppo, però, nonostante le marcate caratteristiche soprabulbari, non rivelano anomalie specifiche all’MRI, oltre all’atrofia corticale.
La conclusione degli autori è quindi che la paralisi soprabulbare congenita è una sindrome caratterizzata da diverse eziologie.
I risultati di studi MRI incentrati sulla WDS sono di due tipi: in alcuni casi le analisi strumentali non rilevano anomalie evidenti, per cui la diagnosi viene rilasciata solo in base ai segni clinici, oppure si riscontrano drammatiche malformazioni perisilviane indotte dalla polimicrogiria, cui spesso si associa, in maniera direttamente proporzionale all’ampiezza della zona lesionata, l’epilessia.
In generale si può dire che sono soprattutto i pazienti epilettici (e quindi più “evidenti” dal punto di vista neurologico) ad essere oggetto di studi di neuroimaging, che quindi presentano un campione scelto in base ad una selezione che già esclude situazioni di lieve degenerazione corticale.
Arbelaez et al. (2000) presentano il caso di un ragazzo di 12 anni, affetto da paralisi soprabulbare, epilessia e ritardo mentale.
Il paziente, pur definito come soggetto affetto da WDS, ha tutte le carte in regola per essere considerato come un soggetto affetto da CBPS, sia dal punto di vista clinico (il soggetto, infatti, è affetto da epilessia) sia da quello neuroanatomico.
L’MRI del paziente analizzato mostra una displasia corticale bilaterale simmetrica a livello perisilviano, che suggerisce la presenza di polimicrogiria, come descritta nella sindrome perisilviana.
Le anormalità rilevate correlano bene con le manifestazioni cliniche della WDS, e possono spiegare non solo la paralisi soprabulbare, ma anche le crisi epilettiche e il ritardo mentale.
Anche se la materia bianca appare normale, non può essere esclusa un’anormalità nel tratto cortico-bulbare. Gli autori ne concludono che i pazienti affetti da WDS potrebbero essere un sub-set di pazienti con sindrome perisilviana bilaterale.
In basso è riportata una tabella pubblicata da Clark e Colleghi, nella citata rewiev del 2000, in cui si analizzano sinotticamente le differenze tra l’analisi di Worster-Drought, quella di Kuzniecky et al., e quella dell’equipe di Neville.
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Main clinical features of the study population and comparison with the series obtained by Worster-Drought in 1956 and 1974 and with the study of CBPS ( Modificata da: Clark et al., 2000)
Dr. Paolo Iervese
Psicologo Psicoterapeuta Busto Arsizio
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